La scène se passe en Italie, au XVIe siècle. Lucrèce Borgia a sur la conscience de nombreux crimes... Pourtant, son âme ne semble pas absolument monstrueuse : elle protège de loin un jeune homme nommé Gennaro. Insultée au carnaval de Venise par des amis de Gennaro, Lucrèce Borgia se venge en leur offrant, lors de leur visite à Ferrare, un souper empoisonné... Pourtant, entre-temps, elle parvient à sauver Gennaro de la punition mortelle du duc, qui les croit amants.
Cherchant à venger la mort de ses amis, Gennaro finit par tuer celle qui lui révèlera, dans un dernier souffle, son plus précieux secret.